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語：冠狀動脈粥樣硬化心臟（冠心病）是威脅人類健康的重要?dú)⑹种唬壳爸委煿谛牟〉氖侄沃饕腥N：藥物保守治療、冠脈搭橋手術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）。其中是介入治療的一種重要手段，在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，利用穿刺和導(dǎo)管技術(shù)將冠狀動脈支架送至冠狀動脈病變部位進(jìn)行治療，創(chuàng)傷小，見效快，因此成為目前臨床上用來治療冠心病的有效方法。

冠狀動脈支架是一種由生物醫(yī)用材料制成的網(wǎng)狀支撐裝置，在閉合狀態(tài)下經(jīng)導(dǎo)管送至冠狀動脈病變部位，利用氣囊擴(kuò)張或自膨脹等方法展開，達(dá)到撐開狹窄的血管，恢復(fù)病變部位血流的目的。理想的冠狀動脈支架需要具備以下基本性能：①足夠的徑向支撐力，能夠有效支撐動脈血管壁，防止動脈血管壁的回彈，且支撐強(qiáng)度在支架圓周上均勻分布；②良好的軸向柔順性，能夠通過復(fù)雜彎曲血管，并具有良好的流體動力學(xué)相容性；③影像學(xué)可視性，能夠在X 射線下可見，利于造影時的準(zhǔn)確追蹤；④較大的擴(kuò)張比，使支架壓握到足夠小的尺寸并能夠在靶病變部位擴(kuò)張到預(yù)設(shè)尺寸，減少輸送過程中對血管壁的損傷；⑤良好的生物相容性，不產(chǎn)生炎癥和致敏反應(yīng)，并且具有良好的抗凝血性，防止急性血栓形成和阻止內(nèi)膜組織增生。

世界上第一例冠狀動脈支架植入術(shù)于1987年被成功實(shí)施，拉開了冠狀動脈支架時代的大幕， 自此， 冠脈支架先后經(jīng)歷了金屬裸支架（Bare-metal Stent，BMS）、 藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）以及可降解 / 可吸收冠脈支架（Biodegradable/Bioabsorbable Stent，BDS）三個里程碑式的發(fā)展。

一、金屬裸支架

冠脈支架的研發(fā)是為了提供力學(xué)支撐解決單純球囊擴(kuò)張引起的閉塞和再狹窄，因此一些力學(xué)性能優(yōu)異的生物醫(yī)用金屬成為支架材料的首選，例如316L 不銹鋼、鎳鈦合金、鈷鉻合金等等。 316L 不銹鋼是醫(yī)學(xué)中普遍應(yīng)用的一種生物醫(yī)用金屬材料，其表面能夠形成致密的氧化層，從而具有很好的抗腐蝕性，且其具有楊氏模量較大、屈服強(qiáng)度不大、材料柔順性好等優(yōu)點(diǎn)滿足作為支架材料的基本要求。之后，其他合金材料被逐漸開發(fā)應(yīng)用，使得冠脈支架以更細(xì)的小梁提供更強(qiáng)的徑向支撐力、更好的X 射線可視性以及更優(yōu)的支架順應(yīng)性。鎳鈦合金具有形狀記憶效應(yīng)，同時擁有良好的超彈性和生物相容性，也被廣泛應(yīng)用于冠脈支架。而鈷鉻合金作為支架材料，有更大的強(qiáng)度，更容易達(dá)到血管遠(yuǎn)端。

BMS 的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BMS 能夠有效降低單純球囊擴(kuò)張的再狹窄率，對低危患者具有良好的安全性。然而，BMS 植入后早期可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞黏附和增生、支架內(nèi)血栓形成、形成偽內(nèi)膜等。支架長期存留還可能造成血管慢性損傷、血管中層萎縮、動脈瘤形成以及反應(yīng)性內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致晚期血管再狹窄，總的再狹窄率仍然保持在15%~20%。通過結(jié)合藥物治療使用阿司匹林和血小板聚集抑制劑幾乎消除了早期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，為解決支架內(nèi)晚期再狹窄問題，新一代冠脈支架采用載藥手段，將抑制組織增生的藥物涂覆到金屬裸支架表面，進(jìn)一步降低再狹窄率。

二、藥物洗脫支架

2001 年歐洲心臟學(xué)會上公布了有關(guān)RAVEL新型載藥支架的研究結(jié)果，開啟了DES 的新紀(jì)元。傳統(tǒng)的DES 是在金屬裸支架的基礎(chǔ)上涂覆了一層載有抗凝血和/ 或抗組織細(xì)胞增殖的藥物的高分子涂層，在血流的沖刷和溶解作用下，使藥物不斷的從支架表面釋放，在以達(dá)到對抗支架內(nèi)再狹窄的目的，并且促進(jìn)PCI 在處理復(fù)雜病變時的應(yīng)用和效果，目前藥物洗脫支架已經(jīng)成為臨床應(yīng)用的主要使用對象。

第一代DES 以Johnson 公司的Cypher 支架和Boston Scientific 的Taxus 支架為代表，采用不銹鋼支架為平臺，具有較好的X 射線可視性，但支架壁較厚使通過性受到限制。涂層材料為不可降解的高分子聚合物，在體內(nèi)成惰性、非水解，其藥物釋放機(jī)制主要是擴(kuò)散控制釋放，藥物釋放速度由涂層厚度、藥物擴(kuò)散系數(shù)和支架表面積決定。其中Cypher 支架的三層涂層從里到外分別為聚對二甲苯粘結(jié)層，轉(zhuǎn)載有雷帕霉素的聚乙烯/醋酸乙烯酯混合載藥層，以及聚乙烯- 醋酸乙烯酯/ 醋酸乙烯酯控釋涂層，Taxus 支架表面是單一的載有紫杉醇的三嵌段共聚物載藥涂層[1,2]。

第二代DES 以美國Abbott Vascular 公司的Xience V 支架為和美國Medtronic 公司的Endeavor 支架為代表，采用了鈷鉻合金支架平臺，相比第一代DES 的不銹鋼支架平臺，支架壁減薄，在保持較好的可視性的同時支架順應(yīng)性提高，同時研發(fā)新的藥物，如Xience V 支架上涂覆藥物為依維莫司（西羅莫司的羥乙基衍生物），Endeavor支架則涂覆佐羅莫司藥物，但載藥涂層仍是不可降解高分子。

隨著DES 的不斷應(yīng)用，晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成逐漸表現(xiàn)出來，病理研究發(fā)現(xiàn)其主要機(jī)制是由于DES 的多聚無涂層作為過敏原引起的過敏反應(yīng)致使血管內(nèi)膜愈合延遲、晚期支架貼壁不良等，藥物在抑制細(xì)胞增殖的同時也阻止了損傷血管內(nèi)皮修復(fù)。而單純的依靠支架表面微槽工藝搭載藥物無法做到對藥物的程控釋放，相對穩(wěn)定能有效控制藥物釋放的載體涂層現(xiàn)階段還是必須的，因此第三代藥物洗脫支架采用生物可降解的高分子材料作為新型的載藥涂層[3,4]。

可降解高分子涂層在體內(nèi)通過水解或者酶解反應(yīng)最終降解為小分子，最終轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳，排出體外，例如左旋聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯等。早期采用這項(xiàng)技術(shù)的以BioMatrix（美國Biosensors 公司）、NOBORI（日本Terumo 公司）和Axxess（美國Devax）支架為代表。另有美國Johnson and Johnson 公司的NEVO 西羅莫司支架以可降解的乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）為載藥涂層。臨床研究結(jié)果已證實(shí)，NEVO 支架的晚期官腔丟失顯著小于Taxus 支架。至今臨床上主流DES 均以PLGA 為載藥聚合物涂層。

隨著DES 的臨床應(yīng)用增加，發(fā)現(xiàn)雖然DES能夠通過抑制血管內(nèi)膜過度增生，進(jìn)一步減少再狹窄，然而DES 延遲內(nèi)膜愈合，導(dǎo)致慢性炎癥，增加晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成。而支架在完成預(yù)防血管負(fù)性重構(gòu)及釋放抑制血管內(nèi)膜增生的藥物的功能之后（一般認(rèn)為在6 個月以后），其在血管內(nèi)持久存在已無必要反而有潛在危害，在此背景下，可降解冠脈支架或成為生物可吸收支架應(yīng)運(yùn)而生。

四、生物可降解支架/ 生物可吸收支架

理想可降解支架是植入后提供了力學(xué)的開啟支撐并阻止早期的動脈血管回彈（1~6 個月），當(dāng)血管組織在支架擴(kuò)張壓力下重建后（6~12 個月），支架逐漸降解，最終完全消失（12~24 個月）只留下痊愈的動脈血管[5]。目前生物可降解支架按照機(jī)體材料分類主要分為可吸收高分子支架和可降解金屬支架兩大類。

可吸收高分子支架

 可降解高分子材料在藥物洗脫支架中已經(jīng)應(yīng)用于載藥涂層，在體內(nèi)經(jīng)過一系列水解、酶解反應(yīng)等生成小分子鏈，通過三磷酸循環(huán)，最終以二氧化碳和水的形式排出。當(dāng)用作支架材料時，高分子材料的強(qiáng)度，以及在足夠徑向力作用下的擴(kuò)張能力，是支架成功展開和避免早期回彈的必備條件[6]。

現(xiàn)階段開發(fā)應(yīng)用的較大的產(chǎn)品有：日本Igaki Medical Planning 公司研發(fā)的Igaki-Tamai（PLLA）支架，美國Abbott Vascular 公司的BVS（PLLA）血管支架，Reva Medical 公司研發(fā)的REVA（PC）支架，以及我國山東華南生物科技有限公司的Xinsorb 支架（圖1）。

Igaki-Tamai 支架是一種可降解的PLLA 單紡絲制成的之字螺旋形結(jié)構(gòu)的支架，這種結(jié)構(gòu)突破了之前的編織結(jié)構(gòu)，減少了植入時對血管壁的損傷（Igdu-Tamai stent ；Igaki Medical Planning Co.,Ltd., Kyoto，Japan）。1998 年開始臨床試驗(yàn)，即時造影效果佳，植入冠脈血管后3 年內(nèi)消失[7-10]。目前已經(jīng)有10 年的隨訪結(jié)果，是迄今為止植入時間最長的可降解支架植入病例。靶病變血運(yùn)重建率為28%，期間發(fā)生2 例確定的血栓事件，總體安全性和療效良好，但由于支架釋放過程復(fù)雜，需要80?C 的造影劑輸送，可能會造成動脈壁壞死、內(nèi)膜過度增生血小板黏附等，因此難以在臨床上廣泛應(yīng)用，新一代的Igaki-Tamai 支架改良為球囊擴(kuò)張方式，正在研發(fā)中[11]。

Absorb BVS（Abbott Vascular，Santa Clara，Calif）支架是第一款藥物洗脫的可降解支架，全稱為生物可降解依維莫司藥物洗脫聚乳酸支架（Bioabsorbable Everolimus–Eluting Stent，BVS），采用PLLA 作為支撐骨架，覆蓋載有依維莫司藥物的PDLLA 涂層如圖3 所示，控制藥物緩慢釋放，抑制細(xì)胞增殖[12-14]。雖然早期臨床試驗(yàn)初步證實(shí)了其應(yīng)用的安全性，并在2016 年取得了美國FDA 的上市批準(zhǔn)[15-16]。ABSORB III 研究是迄今為止評估Absorb BVS 長期效果的最大規(guī)模、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)，研究共納入193 個中心的2 008例患者，（按2:1 比例隨機(jī)接受Absorb 支架（n=1322）或金屬支架（n=686））。但最新消息在2017年第66 屆美國心臟病學(xué)會上發(fā)布了ABSORB III的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩年的隨訪：靶病變失敗風(fēng)險(xiǎn)顯著高于金屬支架組（10.9% vs 7.8%，p=0.03），  Absorb BVS 的患者靶血管心肌梗死事件率顯著高于金屬支架組（7.3% vs 4.9%，p=0.04），AbsorbBVS 的患者確定和極有可能的支架血栓率為1.9%，是金屬支架組的2 倍以上（金屬支架組為0.8%）。經(jīng)過與FDA 和該研究的研究者進(jìn)行商議，ABSORB III/IV 研究的標(biāo)志性終點(diǎn)——TLF觀察時間從最初方案的1~5 年修改為3~7 年（或3~10 年）。

REVA（Reva Medical Inc，San Diego，Calif）是一種有高的徑向強(qiáng)度和極小的回彈的聚碳酸酯支架，利用標(biāo)準(zhǔn)的球囊來擴(kuò)張，采用滑扣設(shè)計(jì)，依靠各部分的滑動和鎖定來擴(kuò)張，從而減少支架在展開時發(fā)生變形時強(qiáng)度削弱。采用碘提供自身不透射線[12-13,17]。支架在植入30d 之后開始降解，12 個月后完可降解。但是發(fā)現(xiàn)高分子的脆化導(dǎo)致的靶病變處力學(xué)性能下降，而使靶病變血運(yùn)重建速率（66.7%）比預(yù)期的高。

Xinsorb 支架（山東華安生物科技有限公司）和Enova?s? 支架（北京樂普公司）是中國自主研制的生物可降解藥物洗脫支架[18-20]，目前已完成1200 例臨床試驗(yàn)；Firesorb?（上海微創(chuàng)公司）已完成30 例臨床探索性試驗(yàn)。

可降解金屬支架

可降解高分子材料的固有強(qiáng)度比金屬或合金要低，因此高分子支架厚度和體積比金屬支架的大很多以獲得足夠的徑向支撐力，且其射線可見性差也限制了其臨床應(yīng)用。可降解金屬支架力學(xué)強(qiáng)度高、可視性好，作為血管支架具有很強(qiáng)的優(yōu)勢。

鎂是人體的必需元素，具有多種生理功能，與生命的維持、身體的健康有著極其密切的關(guān)系，因此可降解冠脈鎂合金支架研發(fā)處于可降解金屬支架的領(lǐng)先水平，以德國Biotronik 公司的鎂合金支架為代表，  前后經(jīng)歷了AMS、DREAMS 1G（drug-eluting absorbable metal scaffold 1 generation）和DREAMS 2G（drug-eluting absorbable metalscaffold 2 generation）三代支架（圖2），支架基體采用WE43 鎂合金材料[21]。AMS 為鎂合金裸支架，經(jīng)過PROGRESS 臨床實(shí)驗(yàn)顯示支架具有良好的安全性，且在新生兒體內(nèi)植入兩個AMS支架后，新生兒血清鎂含量處于正常水平，且不需要進(jìn)行二次手術(shù)，但是降解速度太快徑向支撐力不足導(dǎo)致晚期管腔丟失現(xiàn)象嚴(yán)重，因此在該基礎(chǔ)上對鎂合金裸支架的成分和構(gòu)型進(jìn)行了更新，加粗了骨架尺寸，添加了一層載有紫杉醇藥物的可降解PLGA 高分子涂層，從而增強(qiáng)了支架支撐力，減少內(nèi)膜增生以及降低降解速率，研發(fā)出了DREAMS 1G[22-24]。

BIOSOLVE-1 臨床試驗(yàn)證實(shí)DREAMS 1G 支架在6 個月和12 個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失有較大改善，但是跟傳統(tǒng)的藥物洗脫支架還有一段距離[25]。進(jìn)而支架進(jìn)行了再一次升級，新一代DREAMS 2G 支架繼續(xù)加粗，采用了高強(qiáng)度和更靈活的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，具有更好的順應(yīng)性和徑向支撐力，藥物也換成了比紫杉醇更好的抗內(nèi)膜增生效果的雷帕霉素。BIOSOLVE-2 臨床試驗(yàn)結(jié)果表明晚期管腔丟失進(jìn)一步改善[26]。2016 年6 月，DREAMS 2G 支架獲得CE 認(rèn)證。

 我國的鎂合金冠脈支架也是研發(fā)熱點(diǎn)，多家企業(yè)和研究單位正在進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，其中以江蘇灃沅醫(yī)療器械有限公司的Mg-Zn-Y-Nd 可降解鎂合金冠脈支架正在進(jìn)行臨床研究前的注冊檢驗(yàn)[27]， 上海交通大學(xué)的JDBM（Mg–2.5Nd–0.2Zn–0.4Zr）[28-31] 和中國科學(xué)院金屬所的AZ31 鎂合金支架等[32-35] 也進(jìn)行了大量的體內(nèi)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。

鐵基和鋅基可降解冠脈支架也在國內(nèi)開展研究。

總結(jié)和展望

 隨著材料學(xué)、藥學(xué)和生命科學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，心血管支架系統(tǒng)也在不斷地更新完善，支架基體向著更細(xì)更強(qiáng)和可降解的方向發(fā)展，藥物也更加特異性，同時出現(xiàn)一些非主流支架體系如放射性支架、基因支架、內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架等等，以降低炎癥反應(yīng)和再狹窄的問題，最大程度上減少病人的痛苦。人們對于新一代的可降解支架給予了很高的期望，但還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在未來一段時間內(nèi)，DES 仍將是主流產(chǎn)品。