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腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融，對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較陌生的詞匯，但它卻能較好的治療頑固性高血壓；不過(guò)其消融設(shè)備的研發(fā)之路卻充滿(mǎn)了坎坷。

近期該領(lǐng)域迎來(lái)重大喜訊，有兩家企業(yè)先后完成臨床試驗(yàn)入組，其中一家是國(guó)內(nèi)的魅麗緯葉，3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照注冊(cè)臨床試驗(yàn)完成臨床試驗(yàn)入組。

另外一家企業(yè)是國(guó)外的ReCor Medical，當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月29日ReCor Medical 宣布其腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融產(chǎn)品Radiance-II 試驗(yàn)結(jié)果將與該公司先前發(fā)布的 Radiance-HTN Solo 和 Trio 研究數(shù)據(jù)相結(jié)合，將向 FDA 提交上市前申請(qǐng)美國(guó)市場(chǎng)認(rèn)可。

值得一提的是美敦力已在該領(lǐng)域起起伏伏十多年，可以說(shuō)是見(jiàn)證了這個(gè)領(lǐng)域的歷史，從加入到放棄、到重啟，再推遲……

據(jù)國(guó)外分析師分析，目前大多投資者已經(jīng)放棄該研究項(xiàng)目，那么美敦力堅(jiān)定看好的Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)何時(shí)能交差？

01

腎動(dòng)脈消融為什么能治療高血壓

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同組成人體自主神經(jīng)系統(tǒng)，在正常情況下，功能相反的二者處于相互平衡制約中。當(dāng)機(jī)體處于緊張活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)活動(dòng)起著主要作用。

原理上交感神經(jīng)興奮使心臟血液泵出量增加，皮膚及內(nèi)臟血管收縮，其結(jié)果是血壓增高。研究表明慢性腎交感神經(jīng)張力增高是原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機(jī)制，測(cè)定原發(fā)性高血壓病人的腎去甲腎上腺素溢出發(fā)現(xiàn)其水平要高出正常血壓人群的2-3倍。因此，抑制腎交感神經(jīng)活性是治療高血壓的有效途徑。

20世紀(jì)40年代時(shí)，高血壓治療藥物選擇很有限，許多病人的血壓難以控制，醫(yī)生曾采用外科手術(shù)方式切除內(nèi)臟交感神經(jīng)節(jié)，這一療法對(duì)于血壓控制和降低高血壓相關(guān)的死亡確實(shí)有效。

雖然后來(lái)這種手術(shù)方式因?yàn)橛袊?yán)重的副作用被舍棄，但它激發(fā)了后人對(duì)消除交感神經(jīng)技術(shù)的探索。鑒于腎臟在血壓控制中的重要地位，研究者于上世紀(jì)70年代開(kāi)始在大鼠、豬、兔、狗等動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行多種高血壓模型的去腎交感神經(jīng)試驗(yàn)，證實(shí)了去腎交感神經(jīng)治療可以顯著降低血壓。這種局部有限度地消除交感神經(jīng)極大地提高了治療的安全性。

02

競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相繼完成入組

腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（RDN）作為一種治療高血壓的革新微創(chuàng)療法，通過(guò)射頻能量對(duì)分布于腎動(dòng)脈外的交感神經(jīng)進(jìn)行消融，在一定程度上阻斷大腦與交感神經(jīng)之間的信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低高血壓患者過(guò)于活躍的交感神經(jīng)興奮性，可以實(shí)現(xiàn)一次微創(chuàng)手術(shù)達(dá)到長(zhǎng)期降壓的效果。

近期，器械之家得知腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融領(lǐng)域有倆家企業(yè)相繼完成臨床試驗(yàn)入組。3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照注冊(cè)臨床試驗(yàn)完成臨床試驗(yàn)入組。

魅麗緯葉網(wǎng)籃狀六電極

該臨床試驗(yàn)采用“Sham 假手術(shù)組”設(shè)計(jì)、設(shè)置嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)用藥規(guī)范，使用尿質(zhì)譜對(duì)數(shù)十種降壓藥進(jìn)行檢測(cè)，以確保方案規(guī)定降壓藥物的使用依從性和研究的真實(shí)性，同時(shí)將血壓下降作為唯一主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)，排除了其它干擾因素大且不真實(shí)的復(fù)合評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要研究者由北京安貞醫(yī)院周玉杰副院長(zhǎng)擔(dān)任，在 25 家醫(yī)院展開(kāi)，臨床試驗(yàn)入組患者204例。

2022年3月29日ReCor Medical宣布，它完成了腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融產(chǎn)品 (uRDN) 系統(tǒng)的 Radiance-II 關(guān)鍵試驗(yàn)的注冊(cè)。

Paradise uRDN 系統(tǒng)的 Radiance-II 試驗(yàn)將評(píng)估該平臺(tái)在治療使用零到兩種抗高血壓口服藥物的患者中不受控制的高血壓。該公司表示，三年多來(lái)，六個(gè)國(guó)家的 50 多個(gè)研究中心已招募了 1,000 多名研究對(duì)象，其中 200 多名患者隨機(jī)接受 uRDN 或假手術(shù)。

目前Radiance-II 試驗(yàn)結(jié)果將與該公司先前發(fā)布的 Radiance-HTN Solo 和 Trio 研究數(shù)據(jù)相結(jié)合，將向 FDA 提交上市前申請(qǐng)美國(guó)市場(chǎng)認(rèn)可。

03

10年起伏美敦力何時(shí)能交差？

2009年，有醫(yī)生嘗試了通過(guò)微創(chuàng)的經(jīng)皮導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，開(kāi)啟了微創(chuàng)治療頑固性高血壓的時(shí)代，該賽道也迎來(lái)了諸多企業(yè)布局。

2010年美敦力以8億美元收購(gòu)Ardian公司，正式進(jìn)入腎動(dòng)脈消融市場(chǎng)。研究幾年后，美敦力于2013年年底公布了其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

其主導(dǎo)的SYMPLICITY HTN-3產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)顯示，臨床試驗(yàn)招募了535名頑固性高血壓患者，它們的收縮壓為160 mmHg甚至更高，有三分之二的患者接受了腎動(dòng)脈射頻消融手術(shù)，而有三分之一的患者作為對(duì)照組，接受了假手術(shù)。兩組均接受最高耐受劑量的三種或三種以上降壓藥（包括利尿劑）的治療方案。

臨床結(jié)果顯示，手術(shù)組的患者收縮壓下降了14 mmHg，而假手術(shù)患者的收縮壓下降了12 mmHg，腎動(dòng)脈射頻消融對(duì)于頑固性高血壓的治療療效受到了質(zhì)疑。

2014年美敦力暫停研究

并未達(dá)到顯著療效預(yù)期，由此重創(chuàng)了整個(gè)行業(yè)的信心，美敦力也宣布暫停該研究項(xiàng)目，隨后諸多行業(yè)巨頭宣布放棄該賽道，包括波科、強(qiáng)生等；行業(yè)也在2014年迎來(lái)寒冬。

2015年重啟

然而就在諸多企業(yè)放棄之后，美敦力于2015年重啟研究，開(kāi)展了SPYRAL HTN-OFF MED的新一輪臨床試驗(yàn)；并總結(jié)了之前產(chǎn)品的不足之處。

造成手術(shù)未到達(dá)臨床終點(diǎn)有著諸多要素，其中的關(guān)鍵包括術(shù)后的臨床控制不佳，醫(yī)生的操作熟練度不高、消融點(diǎn)的減少與不徹底、單一/未優(yōu)化的消融器械等。

此后，美敦力堅(jiān)定認(rèn)為，腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融背后的基礎(chǔ)科學(xué)是強(qiáng)大的，并且認(rèn)為難治性高血壓的市場(chǎng)潛力十分巨大。

2020年，美敦力公布HTN-OFF MED Pivotal的試驗(yàn)結(jié)果，術(shù)后3月，與假手術(shù)組相比，RDN組的24h平均動(dòng)態(tài)收縮壓和診室收縮壓分別下降4mm/Hg和3.1mm/Hg。

此外，試驗(yàn)結(jié)果還反應(yīng)出，RDN的降壓效果是24小時(shí)有效的，尤其半夜至凌晨心腦血管事件高發(fā)的時(shí)段，避免了藥物起效慢，血藥濃度存在波峰波谷的不足，降低了臨床不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果證明了RDN可穩(wěn)定降低患者的血壓，且在３個(gè)月時(shí)具有顯著的臨床意義。

2020年獲得FDA“突破性設(shè)備”認(rèn)定

2020年，美敦力的Symplicity Spyral ? 腎臟去神經(jīng)系統(tǒng)的“也終于獲得FDA“突破性設(shè)備”認(rèn)定。但在2021年10月美敦力并未得到提前結(jié)束潛在高血壓治療所需的積極結(jié)果后，不得不將其Spyral HTN-ON MED 試驗(yàn)延續(xù)到今年。

已于國(guó)內(nèi)完成首例臨床

2021年4月16日，博鰲超級(jí)醫(yī)院在國(guó)內(nèi)首次應(yīng)用Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)，順利完成腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)RDN）的臨床應(yīng)用，由此實(shí)現(xiàn)了我國(guó)高血壓治療從“單純藥物治療”到“微創(chuàng)介入治療”的醫(yī)學(xué)科技提升。

美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)采用的是經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)，向活動(dòng)過(guò)度的腎臟神經(jīng)傳遞能量，調(diào)節(jié)血壓。系統(tǒng)由Symplicity Spyral多極腎神經(jīng)消融導(dǎo)管、Symplicity G3腎神經(jīng)射頻消融器組成。

何時(shí)能交差？

在今年2 月份美敦力第三季度財(cái)報(bào)電話(huà)會(huì)議上，首席執(zhí)行官 Geoff Martha 表示，該公司預(yù)計(jì)將在今年下半年完成對(duì) ON MED 的六個(gè)月后續(xù)行動(dòng)。這是美敦力需要提交 FDA 批準(zhǔn)其 Symplicity Spyral 設(shè)備的最后一條數(shù)據(jù)。

曾有國(guó)外分析師認(rèn)為：在 SPYRAL ON MED 試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)被證明無(wú)定論后，大多數(shù)投資者已經(jīng)放棄了腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)消融技術(shù) (RDN)。

不意外的是，美敦力管理層堅(jiān)定看好 RDN，預(yù)計(jì)完整的 ON MED 數(shù)據(jù)將在 2022 年下半年公布。

04

潛在藍(lán)海市場(chǎng)

作為一種慢性病，高血壓是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。在全球范圍內(nèi)，30歲至79歲患有高血壓的成年人人數(shù)從1990年估計(jì)的3.31億女性和3.17億男性增至2019年的6.26億女性和6.52億男性。

通過(guò)去交感神經(jīng)來(lái)治療高血壓，首先獲益的是頑固性高血壓患者，頑固性高血壓一直是高血壓治療領(lǐng)域的難點(diǎn)。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)，有超過(guò)10億的高血壓患者，預(yù)計(jì)這一數(shù)字在幾年內(nèi)將增長(zhǎng)到15億。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示大約5%-10%的高血壓患者存在著藥物抵抗的現(xiàn)象，由此可見(jiàn)，頑固性高血壓患者人群眾多。

據(jù)估計(jì)全球每年高血壓的直接費(fèi)用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅(jiān)持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅(jiān)持口服藥物治療，這凸顯了對(duì)替代療法的需求。

在這樣的背景下，腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)消融術(shù)（RDN）應(yīng)運(yùn)而生，也為高血壓治療提供了一種新的選擇。

目前在全球范圍內(nèi)，已有四家公司的RDN產(chǎn)品獲得FDA“突破性設(shè)備”認(rèn)定，分別是美敦力的Symplicity Spyral、Sonivies的TIVUS、ReCor Medical的Paradise及國(guó)內(nèi)企業(yè)魅麗緯葉的網(wǎng)籃狀六電極系統(tǒng)，除此之外還有很多在研產(chǎn)品，下面我們簡(jiǎn)單羅列一下。

美敦力

Symplicity Spyral系統(tǒng)包括一個(gè)Spyral 多電極去腎神經(jīng)導(dǎo)管和G3? 去腎神經(jīng)射頻發(fā)生器。向活動(dòng)過(guò)度的腎臟神經(jīng)傳遞能量，調(diào)節(jié)血壓，用于不愿服藥或藥物耐受的高血壓患者。

該產(chǎn)品先是在2017年就通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，后于2020年獲得了FDA突破性器械認(rèn)定；有望2023年獲得FDA批準(zhǔn)。

美國(guó)ReCor Medical

Paradise 腎交感神經(jīng)超聲消融系統(tǒng)基于導(dǎo)管，利用超聲能量使腎神經(jīng)失活，用于高血壓藥物治療無(wú)效的患者。該產(chǎn)品也同樣獲得了FDA突破性器械認(rèn)定，并于2020年通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查。近日該公司宣布已完成臨床試驗(yàn)入組。

以色列Sonivies

TIVUS血管內(nèi)超聲消融系統(tǒng)使用高頻非聚焦超聲消融腎動(dòng)脈中的神經(jīng)，這會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)減少，從而降低血壓。對(duì)于頑固性高血壓患者是可利好信息。

TIVUS系統(tǒng)先是獲得肺動(dòng)脈高壓的FDA IDE批準(zhǔn)，之后腎動(dòng)脈去神經(jīng)又獲得了FDA 突破性器械認(rèn)定，公司還在致力于就將適應(yīng)癥擴(kuò)大到慢性支氣管炎。

蘇州信邁醫(yī)療

其具有精確標(biāo)測(cè)腎交感神經(jīng)功能的消融導(dǎo)管和神經(jīng)刺激射頻消融儀于2015年通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，是國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品中的第一家。

上海魅麗緯葉

公司網(wǎng)狀多電極腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管及射頻發(fā)生器是世界首創(chuàng)6通道，智能反饋控制，適應(yīng)3-12mm不同直徑血管。值得一提是，魅麗緯葉RDN系統(tǒng)早在2019年12月即獲得了國(guó)家創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批，2020年又獲得CE認(rèn)證，同年年通過(guò)了FDA突破性器械認(rèn)定，算是國(guó)產(chǎn)第一家。近日該公司宣布已完成臨床試驗(yàn)入組。

心諾普醫(yī)療

心諾普2005年建于美國(guó)明尼蘇達(dá)州，2007年在中國(guó)建立了自己的生產(chǎn)和研發(fā)中心。AquaSense導(dǎo)管在2016年就通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查。

微創(chuàng)電生理

公司Flashpoint 腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品在2017年通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查。

上海安通醫(yī)療

公司多電極腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管及多通道腎動(dòng)脈射頻消融儀產(chǎn)品早在2016年通過(guò)了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查。

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總體而言，RDN能夠在多種高血壓治療方案中脫穎而出，證實(shí)了其對(duì)高血壓疾病的治療效果，以及對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)潛力值得挖掘。未來(lái)隨著RDN研究設(shè)計(jì)的不斷完善和患者篩選的進(jìn)一步優(yōu)化，以及更多優(yōu)質(zhì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們相信RDN能走的更遠(yuǎn)，我們也期待RDN設(shè)備能早日獲批。